仿制药一致性评价快速检索原研药品信息方法探讨

【转自：培优创新论坛公众号】

朱凤昌等 培优创新药品研发与一致性评价 2021-11-30 12:05

      目的：通过介绍国内外相关知名药学数据库，对检索到的仿制药信息进行分析归纳，来确定其原研药品信息。探索具有快速及可行性的仿制药原研药品信息检索方法，为我国正在进行的仿制药质量和疗效一致性评价工作提供借鉴和帮助。

      方法：使用药智网数据库、Pharmaprojects 数据库、Thieme Pharmaceutical Substances 数据库、Integrity 数据库、FDA Orange Book等国内外知名数据库和网站对仿制药原研信息进行检索，并采用文献调查法、数据库检索方法、对比分析法、综合归纳法等情报学研究方法进行研究，探索快速检索原研药品的信息方法。

      结果：建立了“国际知名数据库检索-药品原研信息检索结果对比-原研厂商信息分析-网络搜索引擎信息辅助-信息确定”的仿制药原研信息快速检索方法，并对受国家药品监督管理局仿制药质量与疗效一致性评价办公室委托的首批289 目录中未进行参比制剂备案的49 个品规进行了原研药品信息检索，初步确定原研信息。

      结论：本研究探索建立的仿制药原研药品信息检索方法具有快速性和可行性，为仿制药一致性评价遴选参比制剂提供参考，为后续待评价品种的原研信息研究提供借鉴。

      仿制药质量和疗效一致性评价; 参比制剂; 原研药品信息

      正确遴选参比制剂是开展仿制药质量和疗效一致性评价工作的关键工作之一。截至2021 年4月，国家药品监督管理局药品审评中心共发布了42批仿制药参比制剂目录。国务院办公厅2016 年发布的《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》规定，参比制剂原则上首选原研药品［1］。国家药品监督管理局2019 年3 月发布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》明确规定，原研药品是指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品; 参比制剂遴选顺序依次为国内上市的原研药品、经审核确定的国外原研企业在中国境内生产或经技术转移生产的药品、未进口原研药品［2］。因此，确定原研药信息对开展仿制药参比制剂遴选与确定至关重要。然而，由于有的原研药未在我国上市，有的原研药已在国外撤市，有的原研药持证商在各国产品处方工艺不一致，有的原研药自身质量不稳定等等，上述问题均给参比制剂的确定带来困难。

      在前期工作中，按照国家药品监督管理局仿制药一致性评价办公室( 以下简称“一致办”) 工作安排，中国药学会对首批评价品种未备案参比制剂的原研药信息开展研究，完成了49 个药品原研信息的初步确定，总结了具有可行性的仿制药原研药品信息检索经验及方法，为遴选参比制剂提供参考。笔者将对原研药品信息查找工作中用到方法与经验进行介绍和分享，以期为后续待评价品种的原研信息研究及参比制剂选择提供借鉴。

      笔者将通过对美国等国家及组织药监部门公布 的《Orange Book》及国内外数据可靠的Pharmaprojects 数据库、Thieme Pharmaceutical Substances 数据库、Integrity 数据库、药智网数据库、FDA Orange Book 等进行介绍，采用文献调查法、对比分析法、综合归纳法等情报学研究方法，对部分仿制药原研信息开展研究，探索快速确定原研药信息的文献检索方法。

2. 1 相关数据库介绍

2. 1. 1 药智网数据库

药智网( https: / /www. yaozh. com/) 是国内较早对医药数据开展深度

      加工、结构化重构、可视化呈现，以及大数据挖掘、分析和利用的医药大数据服务商。旗下拥有药智数据、药智咨询、药智新闻和药智论坛等网站。药智网数据库是药智网医药数据检索系统，可检索药品、医疗器械、中药材、化妆品、食品、疾病、药品标准、中国药典、国外药典、药品中标、药品价格、药品注册及医保目录等信息。药智网免费提供一些基本信息的查询，但是定制相关报告需要付费。近来，药智网增加了仿制药一致性评价及专利链接，为医药从业人员提供数据查询［3］。

2. 1. 2 Pharmaprojects Web 数据库

      Pharmaprojects Web( https: / /pharma. id. informa. com/) 是1个跟踪全球药物研发进程的数据库，其数据最初来自创刊于1980 年的Pharmaprojects 《药物研制信息》( 又称《在研新药动态》) ，由著名的英国PJBPublications Ltd. 编制发行，其内容包括每种收录药物临床研究直至上市或终止研究的完整报道，并对新药研究开发的信息随时进行跟踪，定时地作更新和补充［4-6］。该数据库为付费数据库，用户可以检索研发中的药物信息( drug profiles) 、开发厂商及科研项目信息( company profiles) 、治疗领域信息( therapy profiles) 和趋势信息( trends data) 。可检索到的药物信息主要包括:

      ①主要信息: 药物名称、开发阶段、各国上市情况;

      ②该药物开发公司的情况: 原始开发公司、国家、开发状况、上市国家;

      ③药理数据: 药效分类及代号、药理作用描述、适应证描述、药物用于该适应证的开发情况、给药途径等;

      ④化学数据: 化合物代号、CAS 号、分子式、结构式、化学结构;

      ⑤专利情况: 专利号码、专利国家、专利优先号、优先日期等;

      ⑥各国上市情况: 上市国家、上市时间、批准情况、上市情况等;

      ⑦主要事件: 该药物研发过程中的重大事件;

      ⑧开发进度: 药物开发的进度、市场评估等;

      ⑨详细信息: 详细记录药物的市场和临床前和临床情况。

2. 1. 3 Thomson Ｒeuters Integrity 数据库

      Thomson Reuters Integrity ( https: / /integrity. thomson-pharma.com/integrity /xmlxsl /) 是Thomson Reuters 公司研发的生物医药信息综合数据库，能够为药物研发一线的科研人员提供可靠、及时、延续和深度的药物研发信息［7-8］。该数据库为付费数据库，其信息来源于各种科技文献、专利文件、新闻、科技会议论文、公司报告和各国药物监管部门网站等。其中，专利来源于WO、EP、US 和JP 等11 个专利局的专利文件，科技文献覆盖1 500 多种经筛选的期刊，收录了每年超过400 多次的科技会议论文，来自药物监管部门的文件，包括美国的FDA，欧洲的EMA，日本的PMSB 等。

      Integrity 数据库内容十分丰富，整合了12 个知识领域的综合性药物研发项目，包括药物、靶标与通路、基因组、生物标记物、有机合成、实验药理、药动学与代谢、临床研究、疾病综述、公司与机构、文献和专利。其特点是每日更新，用户可以快速获得最新的经过提炼的相关科技信息，并保持实时追踪。

2. 1. 4 Thieme Pharmaceutical Substances 数据库

      Thieme Pharmaceutical Substances ( https: / /pharmaceutical-substances. thieme. com/ps /search-form ) 是Thieme 出版社出版的1 本帮助研究人员了解药物信息的参考工具书，经过30 多年的发展，已成为药品设计、研发、评估和销售的权威参考资源。其在线数据库为付费数据库，提供了比印刷版更丰富及时的信息、更动态强大的功能，包括2 500 多种药物活性成分( API) 的合成方法、相关专利和应用信息，每半年更新补充1 次。不仅提供以药品名称浏览查找和文本检索功能，还支持结构式检索。在该数据库中，可以检索到每种药物的化学结构、分子式、分子量、工业合成路线、中间体信息、国际非专利药名、商品名、供应商、毒性数据、剂型、相关专利信息及参考文献信息等［9］。

2. 1. 5 Orange Book

      美国FDA Orange Book 制度存在的直接形式是批准药品信息的数据库，信息的收录、发布以及更新是Orange Book 制度发挥作用的根本。FDA Orange Book 收录基于《联邦食品药品化妆品法案》批准的具有安全性和有效性的药品，药品信息包括药品的基本信息、参比制剂标识、治疗等效性标识、专利和数据保护信息等。美国Orange Book 的日常维护由药品评价和研究中心( center for drug evaluation and research，CDEＲ) 下的仿制药办公室的专门机构负责，对Orange Book 中药品信息按照相应的工作程序，进行每年/每月/每日分层次的更新和维护。FDA 有明确的参比制剂认定原则，即指按照《联邦食品药品化妆品法案》505( c) 项，基于完整的安全性和有效性的研究数据获得批准的新药。2017 年FDA 发布技术指南提出了参照标准品( 生物等效性研究中使用的上市药品) 的概念，通常情况下，FDA 会将参比制剂中最大规格指定为参照标准品( ＲS) ，如果最大规格的剂量在健康受试者中存在安全隐患，则FDA 会指定参比制剂中的其他小规格为参照标准品。在参比制剂因非安全性和有效性原因撤市或停止销售，仿制药申请者无法或难以获得参比制剂的情况下，FDA 会指定一个参照参比制剂( ＲLD) 批准上市的仿制药作为参照标准品( ＲS) ，以保证仿制药进行生物等效性研究。该参照标准品仅供建立生物等效的过程中使用，而在仿制药的其他方面，如活性成分、剂型、规格、给药途经、说明书仍须与参比制剂保持一致。在参比制剂和参照标准品认定原则及程序明确的前提下，Orange Book 对参比制剂和参照标准品进行分别标识，供仿制药申请者及公众查询使用［10］。

      此外，项目调研型数据库资源还有Ｒ＆D Insight数据库、ADIS 药物研发数据库、Prous 综合医药信息平台等，在此不再赘述。

2. 2 药品信息的数据库检索

      现以抗病毒药物齐多夫定胶囊( zidovudine capsules/ＲETＲOVIＲ) 为例，展示通过上述主要的数据库进行数据检索和药品信息收集的方法。

2. 2. 1 Pharmaprojects Web 数据库检索方法

      Pharmaprojects 先后出现过3 种版本: 纸质印刷版、CD 光盘版( pharmaprojects CD-ＲOM) 和Web 网络版( pharmaprojects web online) 。PJB Publications Ltd.

      先后于2008 年和2010 年停止了印刷版和光盘版的发行，全面转向网络版。pharmaprojects Web 在内容上与印刷版一致，编写规则、符号及简写等信息也相同，仅存在使用方法和用户体验方面的差异。Pharmoprojects web 数据库的使用更为方便，在数据库首页的“Drugs”栏中输入药物名称( ＲETＲOVIＲ) ，在搜索到的29 个关键词中选择我们关心的齐多夫定胶囊( Retrovir，oral capsule) ，如有其他关于公司名称、疾病名称等信息也可以选择一并进行检索。检索结果可以excel 格式输出，内容包括该药物在Citeline 数据库中的ID、通用名、商品名、概况、上市情况、适应证、持有公司、市场信息及临床试验等个方面的信息。从该数据库中可获知齐多夫定胶囊的信息为: 由Glaxo Wellcome［现为GlaxoSmithKline( GSK) ］开发，随后由ViiV Healthcare( GlaxoSmithKline-Pfizer 合资) 负责销售，于1987 年在美国、英国、日本等多地上市( 剂型有capsule，hard solution syrup，tablet 等) ，用于HIV 病毒感染的治疗。检索情况见图1 ～ 3。

2. 2. 2 Integrity 数据库检索方法

      Integrity 数据库检索方法包括快速检索( quick search) 、高级检索( advanced search) 、结构检索( structure search)3 种方法。高级检索( advanced search) 需要在主页左侧( knowledge areas) 选择一个特定的学科领域才能进入; 结构检索( structure search) 同样也需要在主页左侧( knowledge areas) 选择一个特定的学科领域，再点击菜单右侧的“structure search”，通过在结果检索窗口绘制或者粘贴结构来进行检索; 若需检索的药物名称很明确，使用快速检索( quick search)即可以达到检索目的。主页上方的quick search 任务栏，即为快速检索入口。如在本次检索中，在快速检索框输入检索主题“ＲETＲOVIＲ”，点击GO 以启动检索。返回的结果中，包含该药物的基本信息、化学名称、作用机制、产品概述及发展状况概述等信息。在产品概述( product summary) 和发展状况概述( development status summary) 中可得到本次检索关心的信息( 图4) 。

2. 2. 3 Thieme Pharmaceutical Substances 数据库检索方法

      Thieme Pharmaceutical Substances 数据库的检索相当简便，在检索界面( query) 支持以药物名称检索和以化学结构检索两种方式。在检索框中输入我们要检索的药品名称“Ｒetrovir”，点击search 即可检索( 图5) 。

      检索返回的结果在“Ｒesults”界面显示，在“Tade Names”项下可得到商品名、供应商等信息( 图6) ，由此看出，Ｒetrovir 在各国的供应商均为GlaxoSmithKline ( Glaxo Wellcome 为GlaxoSmithKline 的曾用名) 。

2. 2. 4 药智网数据库检索方法

      药智网数据库的检索相对简单，登录药智网-中国健康产业大数据服务平台，在主页“数据库”的检索栏中输入药品名称( ＲETＲOVIＲ) ，点击“搜索”即可( 图7) 。

      检索结果包括药品研发、生产检验、合理用药、市场信息、Chem Pharm 等方面( 图8) 。

      在“生产检验”下的“美国FDA Orange Book 数据库”和“仿制药参比制剂目录”可查看齐夫多定胶囊在美国FDA Orange Book和中国仿制药参比制剂目录中收录的参比制剂及持有机构( 笔者撰写时该品种药物参比制剂信息已收录于参比制剂目录第7 批) ( 图9) 。

2. 3 检索结果比对及方法总结

      在Pharmoprojects Web、Integrity 和药智网数据库这3 个数据库收录的齐多夫定胶囊( ＲETＲOVIＲ)原研药品信息一致，均为: 1987 年批准上市，持有公司为ViiV Healthcare，已收录于FDA Orange Book 作为参比制剂。在Thieme Pharmaceutical Substances数据库中显示，该药品的持有公司为GlaxoSmithKline。关于这两个公司的关系，Pharmoprojects Web和Integrity 数据库中信息显示，ViiV Healthcare 为2009 年由GlaxoSmithKline 和Pfizer 合资成立的专注于艾滋病毒的公司。检索显示，GlaxoSmithKline 和Pfizer 都将自己的艾滋病毒资产转移给ViiV Healthcare，2012 年Shionogi 加入，ViiV Healthcare 公司的股权格局为76. 5%的股份由GlaxoSmithKline 持有，13. 5%由Pfizer 持有，10%由Shionogi 持有。由上述信息可以确认，齐多夫定胶囊( ＲETＲOVIＲ) 的原研企业为ViiV Healthcare 更为准确。该原研药品后也被收录于参比制剂目录第7 批，作为该品种的参比制剂。

      通过上述方法，我们前期对仿制药质量和疗效一致性评价首批289 目录中未备案参比制剂的49个药物品种进行了原研药品的信息检索，形成部分药物品种原研药信息检索研究结果( 表1) 。

      后续发布的仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂目录中，氢化可的松片、格列吡嗪胶囊和白消安片等品种原研药品信息与本研究调研结果的一致。由此可见，按照“国际知名数据库检索-药品原研信息检索结果对比-原研厂商信息分析-网络搜索引擎信息辅助-信息确定”程序，建立的仿制药原研信息确定方法，基本可以在短时间内完成对药品信息进行快速、准确、全面的查询，具有省时、便捷和准确度高的特点。

      为规范仿制药审评和一致性评价工作，优化工作程序，强化服务指导，国家药品监督管理局《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》规定参比制剂遴选路径首先鼓励企业及行业协会申请; 遴选原则首选原研药品，在原研药品停止生产或因质量等原因所致原研药品不适合作为参比制剂的情况下，可选择欧美日等使用的相关参比制剂; 申请参比制剂时，需要提供该品种持证商、国内外研发历史、主成分化学成分、产品效期、剂型、规格、批准文号及时间等信息。

      查阅美国FDA Orange Book［10］、日本《医疗用医药品品质情报集》( Orange Book) ［11］及欧盟EMA 药品数据库［12］等国家或地区仿制药参比制剂的信息，但是由于缺少相关原研厂家信息，例如一些上市时间久远的原研药品信息缺乏，加之有的药品已经退市; 部分欧盟国家药品监管机构的原研药品信息非英文书写，阅读困难; 一些原研药品专利持有权多次转让，公司多次兼并，难以获取药品原研厂商及一手信息等等诸多原因更增加了检索的难度，导致无法判断该参比制剂是否为原研药品。有些药品信息确认繁琐、难度大导致企业所选参比制剂与国家药监机构公布的参比制剂不一致，其中属于289 目录品种有9 个，包括阿奇霉素片、卡托普利片及阿替洛尔片等［11］。

      药智网、Pharmoprojects Web、Thomson Reuters Integrity、Thieme Pharmaceutical Substances等数据库对上述信息有一定收录。通常文献检索工具的选择原则: ① 与综合性的检索工具相比较，应优先选择使用专门性的检索工具。②内容和体制大体相同的检索工具，选择包涵信息量更多、更丰富的检索工具。③根据检索文献信息的不同种类，选择不同的检索工具。但是在检索某些特殊的具体问题时，不能局限于这些原则，应当针对问题选择最恰当的检索工具，如Pharmoprojects Web 数据库对原研厂商的记录有一定优势。此外，选择检索工具时，还应根据本人、本地拥有检索工具的实际情况，不必省弃简单的、易得的检索工具而去寻求先进的、复杂的检索工具，如药智网数据库为中文数据库，还可以提供很多免费的信息。

      当然，上述网站和数据库收录的原研药品信息有时不一致，这需要工作时将文献检索与专业知识结合起来，善于利用链接和网络搜索引擎，开展一定溯源工作，综合确定正确信息。因此，建议相关人员在遴选参比制剂时可结合欧美日药品监管机构提供的参比制剂数据和笔者推荐的数据库及方法获取的信息进行比对和链接，以便快速确定该产品的原研药品信息，缩短申报参比制剂时间。笔者对前期的工作方法和经验进行了总结归纳，期望为我国广大医药学工作者更好了解原研药信息来源和确定提供帮助，为遴选参比制剂提供参考，以期对我国仿制药质量与疗效一致性评价工作提供借鉴和帮助。